Sci Transl Med：揭示糖尿病相关基因FTO调控能量代谢新机制

肥胖关的DNA（FTO）是第一个被找到在肥胖当中发挥最重要功用的DNA，在抑制体重和胆固醇含量全面性具有最重要功用，但具体的底物机制以及是否能够来进行小底物阴离子抑止FTO活性来化疗肥胖关的的代谢类疾病一直以来并不吻合。当中国科学院北京DNA组成员学术研究所杨运桂团队与北京心灵科学学术研究所黄牛和张二荃团队合作找到，威他卡朋，作为FDA批准认证的一种帕金森的基本功能化疗口服，能够通过抑止FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去DNA突变酶活性调控能量代谢。关的科学学术研究在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线刊载于Science Translational Medicine 时尚杂志。m6A标记作为信使RNA上总质量最高的标记类型，尤其进行灵长目的生长发育、免疫、干细胞更新、胆固醇分化以及降解和转移等心灵过程。学术研究团队采用基于结构的虚拟筛选方法找到了威他卡朋能如此一来混合FTO并抑止其m6A去DNA突变酶活性，而对另一m6A去DNA突变酶ALKBH5以及DNADNA突变和组成员蛋白标记的去DNA突变酶并未抑止功用。学术研究找到大鼠在服用威他卡朋后表现出体重祚着减少、血糖水准明祚降低以及胆固醇有组成员织产热明祚增强等构造。随后通过酪氨酸组成员分析方法找到糖异生关键DNAG6PC在FTO敲低后强调祚着降到。通过分析方法血液FTO条件性敲除的大鼠当中血液有组成员织的酪氨酸组成员以及m6A的标记谱数据资料后找到，在FTO条件敲除血液有组成员织当中FOXO1信使RNA上两个m6A标记基因座水准增高，从而调控了G6PC强调。为了进一步学术研究大鼠血液当中FTO如何调控G6PC的强调，深入学术研究通过腺病毒整合G6PC酪氨酸荧光素酶报告系统来观察大鼠血液荧光成像。血液条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食威他卡朋的大鼠都呈现出G6PC路径减弱的构造。野生型FTO能回补G6PC荧光路径而m6A去DNA突变关键DNA突变的FTO则不能尝试回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通路在血液当中调控血糖波动的机制。深入学术研究还找到，威他卡朋引起大鼠腹股沟红色胆固醇有组成员织（iWAT）产热减少的底物机制也或多或少是由于FTO受到抑止后，FOXO1信使RNA上m6A水准减少引起FOXO1蛋白强调降到所致。与血液有组成员织不同的是，在胆固醇有组成员织当中FOXO1对酪氨酸因子的抑止功用能上调产热关键因子UCP1的强调。UCP1酪氨酸的荧光素酶报告DNA试验证实，FTO敲低后m6A标记水准在FOXO1信使RNA上增高，引起了FOXO1蛋白强调降到，从而上调了UCP1的强调。该学术研究进一步揭示了FTO在能量代谢全面性调控的底物机制，并且FTO的抑止剂威他卡朋的找到对肥胖患儿的流行病学用药具有一定指导意义。原始出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116